Bislang ist von der exokrinen Funktion des Pankreas die Rede gewesen. Das soll auch so bleiben, die Absonderung von Verdauungsenzymen aus der Drüse heraus durch die Ausführungsgänge hindurch bis ins Duodenum hinein ist hier das Wesentliche. Doch im Jahre 1889 kam etwas hinzu. Es stellte sich heraus, daß das Pankreas neben dieser exokrinen eine endokrine Funktion hat, daß die Drüse weitere für den Körper lebenswichtige Stoffe erzeugt, die - anders als die Enzyme - direkt ins Blut abgegeben werden.
Das exokrine Pankreas hatte sich in der Vergangenheit als äußerst widerspenstiges Forschungsobjekt erwiesen. Enormen wissenschaftlichen Anstrengungen standen scheinbar nur wenige lohnende Resultate gegenüber, gemessen am getriebenen Aufwand. Die Diagnose der entsprechenden Krankheiten war fast unmöglich, Leube konnte 1889 noch immer nicht von Fortschritten berichten: So wichtig die Rolle ist, welche das Pankreas in physiologischer Beziehung spielt, so eingehend die Wirkung seines Secrets seit Jahrzehnten studirt wurde, so wenig ist es bis jetzt gelungen, klinische Symptome festzustellen, welche regelmässig oder sicher der Erkrankung des Pankreas als Ausdruck einer aufgehobenen oder pathologisch veränderten Thätigkeit der Bauchspeicheldrüse entsprächen.121 Das alte Problem. Der Substitutionstherapie mit Pankreasenzymen hatte Ewald Ende der 70er Jahre die Grundlage weitestgehend entzogen, sie galt - theoretisch - als nicht möglich. Nach Ewalds Machtworten passierte auf diesem Gebiet entsprechend wenig, man könnte auch sagen gar nichts mehr. Die Internisten hatten sich zurückgezogen.
Einzig die Chirurgen begannen in den 80er Jahren, sich verstärkt für das Pankreas zu interessieren. Lord Joseph Lister hatte seit 1867 weiterem Fortschritt erst die Bahn geebnet. Angeregt durch die Forschungen Pasteurs entwickelte er sein antiseptisches Prinzip, die Wundbehandlung mit Karbolsäure. Dieses Verfahren revolutionierte die gesamte Chirurgie. Im Jahre 1881 führte Theodor Billroth dann die erste Magenresektion durch, zwei Jahre später entschloß sich Carl Gussenbauer zum ersten operativen Eingriff an der Bauchspeicheldrüse. Dieser Pioniergeist der Chirurgen bereitete den Boden für eine der beiden sensationellen Entdeckungen im Jahre 1889.
Es ging erneut um Exstirpationsversuche à la Brunner. Dieser hatte seinerzeit nicht vollständig exstirpiert, soviel war inzwischen klar. Claude Bernard, Moritz Schiff und einige andere hatten später versucht, die gleiche Operation durchzuführen, was jedoch - vor Listers Entdeckung - immer wieder daran scheiterte, daß die Tiere bald an einer Bauchfellentzündung oder an anderen unmittelbaren Operationsfolgen eingingen. Eine Untersuchung der physiologischen Auswirkungen des Eingriffs war deshalb nicht möglich gewesen. 1889 probierten es Joseph Freiherr von Mering und Oscar Minkowski, ihnen gelang erstmals eine vollständige Pankreasexstirpation, eine komplizierte Operation, die erst sie korrekt ausführten. Mit großem Geschick verstanden es die beiden Ärzte, die Fehler Brunners zu vermeiden, und dank der Fortschritte, die die Chirurgie inzwischen gemacht hatte, überlebten die Tiere den Eingriff. Jetzt war es endlich möglich, zu beobachten, was passiert, wenn das Pankreas in seinen Funktionen vollständig ausgeschaltet ist.
Das augenfälligste Ergebnis war überraschend, bei Totalexstirpation des Pankreas tritt umgehend Diabetes auf. Ausnahmslos alle Tiere, denen man die Drüse restlos herausgenommen hatte, bekamen die typischen Symptome der Zuckerharnruhr.
Ähnlich wie bei den bekannten, aber nicht anerkannten Symptomen für Erkrankungen des exokrinen Pankreas - die Steatorrhoe, fettige Stühle, oder starke Abmagerung - hatte man recht früh einen Zusammenhang zwischen Pankreasleiden und Diabetes vermutet. 1788 stellte Cowley diese Beziehung erstmals her, im 19. Jahrhundert verdichteten sich die Hinweise, immer häufiger fiel den Ärzten auf, wie oft pathologische Veränderungen des Pankreas mit der Zuckerkrankheit zusammen auftreten. Der experimentell erzeugte Pankreasdiabetes von Mering und Minkowski war der Beweis, daß das Pankreas in einem unmittelbaren Zusammenhang mit der Regulation des Kohlehydratstoffwechsels steht, daß in der Drüse Substanzen produziert werden, die dafür lebenswichtig sind.
Im Unterschied zu den mühsam zu diagnostizierenden Krankheiten des exokrinen Pankreas war der Diabetes mellitus damals eine gut gekannte Krankheit. Und eine recht häufige. Man hatte zwar nichts über ihre Ursachen gewußt, doch die Symptome waren schon den Alten Ägyptern bekannt, die Diagnose machte kaum Schwierigkeiten. Die Chance, endlich diese unheilbare, langfristig zum Tode führende Stoffwechselstörung behandeln zu können, bei der man lange gerätselt hatte, in welchem Organ sie ihren Sitz hat, versetzte die Ärzte in bodenlose Euphorie. Carl von Noorden bemerkte 1898, neun Jahre nach der Entdeckung von Mering und Minkowski: Ueber keine Krankheit ist mehr an Mensch und Thier experimentiert worden, als über Diabetes.122
In Paris sorgte der Nachfolger Claude Bernards, Charles Edouard Brown-Séquard, im gleichen Jahr für eine weitere Sensation. Brown-Séquard gilt als Pionier der Endokrinologie, ein wahrhaft verblüffendes Experiment hat ihm diesen Ruf und die Anerkennung der Nachwelt eingebracht.
Théophile de Bordeu hatte bereits 1775 vermutet, jedes Organ sei eine Art Laboratorium für einen besonderen Saft, den es ins Blut abgebe. Seitdem erst gab es konkrete Vorstellungen über die innere Sekretion. Die Existenz einer solchen endokrinen Sekretion konnte jedoch erst 1849 experimentell nachgewiesen werden. Der Göttinger Physiologe Arnold Adolphe Berthold kastrierte Hähne, pflanzte ihnen anschließend die Hoden wieder ein und beschrieb seine Beobachtungen. Brown-Séquard machte 1889 Selbstversuche, er injizierte sich einen wäßrigen Extrakt aus den Hoden von Hunden und Meerschweinchen unter die Haut und verjüngte sich so gründlich, daß er mit 72 Jahren noch an Keuchhusten erkrankte.123 Die beobachtete Steigerung der Vitalität, die der Physiologe daraufhin den faszinierten Männern vom Fach mitteilte, beruhte freilich auf Autosuggestion, nicht auf dem Hodenextrakt, dessen Injektion lediglich einige lokale Entzündungen zur Folge hatte. Er hätte sich auch Zuckerwasser spritzen können. Doch der Versuch war publikumswirksam und der Irrtum fruchtbar. Brown-Séquard begründete mit seiner Lehre von der inneren Sekretion weitere Forschungen auf diesem Gebiet und wurde mit seinem Selbstversuch zum Vater der Hormon-Substitutionstherapie. Trotz der Wirkungslosigkeit seines Mittels.
Diese beiden Entdeckungen leiteten die Erforschung und therapeutische Verwendung der verschiedensten chemischen Botenstoffe ein, die in den vielen endokrinen Drüsen des menschlichen Körpers erzeugt werden und lebenswichtige Körperfunktionen stimulieren. Sie versetzten die Mediziner geradewegs in eine Art Goldgräberrausch. Jedes Organ schien solche Stoffe zu produzieren, man mußte sie bloß finden. Man wußte zwar nichts Genaues über sie, sie hatten zu dieser Zeit nicht einmal einen Namen, den erfand der Engländer Ernest Henry Starling erst im Jahre 1905, er bildete den Begriff Hormon nach dem griechischen horman, was antreiben oder anregen bedeutet. Doch gerade im Falle der verbreiteten Zuckerkrankheit war der Gedanke sehr verlockend, die vom Pankreas mangelhaft gebildeten Regulatoren für den Kohlehydratstoffwechsel durch die entsprechenden tierischen Substanzen zu ersetzen und auf diese Weise die Diabetes-Symptome zu lindern.
Die Substitutionstherapie mit Substanzen, die aus tierischen Organen gewonnen werden, ist recht jung. Allerdings nicht ganz so jung, wie es in den meisten medizinhistorischen Werken dargestellt wird, wo man sie erst in diesem Jahr, 1889, einsetzen läßt, als habe es die vorhergehende Entwicklung der Therapie mit Pepsin und Pankreatin gar nicht gegeben. Die Organotherapie hat Wurzeln, die wesentlich tiefer in die Geschichte zurückreichen, obwohl sie in früheren Zeiten nicht mit dem Ziel der Substitution betrieben wurde.
Die therapeutische Verwendung von Tierprodukten aller Art ist so alt wie die von Heilpflanzen. Die Alten Griechen setzten so banale Dinge wie Fleisch und Milchprodukte gezielt in der Krankendiät ein. Milch und Milchprodukte blieben lange ein wesentlicher Bestandteil des Arzneischatzes, im weitesten Sinne: Im Schweizer Kanton Appenzell kam es im vergangenen Jahrhundert [...] zu einer fast kultischen Verehrung der "düftegeschwängerten Luft eines Kuhstalls". Dabei brauchte sich der kranke Gast in den Bergdörfern nicht einmal die Schuhe im Kot des Stalles zu beschmutzen. Hotels in Flims oder in Kurorten wie Heinrichsbad oder Rosengarten im Säntisgebiet boten um 1860 "Zimmer zum Einatmen von Kuhstallduft" an. Die Direktion ließ regelmäßig frischen Kuhmist und ein Jauchefaß zur Verfügung der Gäste deponieren.124
Fette vieler Tiere, zum Beispiel Bärenfett, wurden von alters her zur Bereitung von Salben benutzt. Auch Bienenhonig war ein vielseitiges Arzneimittel, als wohlschmeckende Trägersubstanz wurde er gerne verwendet. Erst im frühen Mittelalter begann man verstärkt, Tiere oder deren Organe in den Arzneischatz aufzunehmen. Manchmal kamen die Tiere vollständig zur Anwendung, man denke an den Einsatz von Blutegeln, wie er bis weit ins 19. Jahrhundert hinein von Medizinern gerne und häufig praktiziert wurde. Die französische Blutegel-Zucht reichte um 1825 nicht aus, die ca. 33 Millionen in den Krankenhäusern benötigten Blutegel zu liefern, so daß man gezwungen war, Tiere aus Deutschland [...] und Ungarn zu importieren.125
Man setzte tierische Organe oder Organbestandteile ein, aber auch Exkremente oder deren Verbrennungsprodukte, etwa für Räucherungen. Kein Wunder, daß diese Anwendungen von späteren, sich sehr wissenschaftlich gebenden Ärzten gerne in einen Topf geworfen und als "Dreckapotheke" verspottet worden sind. Ihre Blütezeit erlebten die tierischen Arzneien im 16. und 17. Jahrhundert nach der Verbreitung der Signaturenlehre. Paracelsus hatte einst diese Vorstellungen, die ihren Ursprung meist in alten heidnischen Sitten und Gebräuchen hatten und aus der Volksmedizin stammten, zu neuem Leben erweckt. Es gab Signaturen nicht für Pflanzen, sondern eben so für Tiere, wobei der Phantasie kaum Grenzen gesetzt waren. Bei schmerzenden Gliedern und Gelenken kamen Umschläge aus Geierfett zum Einsatz, oder man legte Geiersehnen auf, weil man im wendigen Flug dieses Vogels die Freiheit der Bewegung symbolisiert sah. Pulverisierte Ziegenblase in Wein sollte gegen das Bettnässen helfen, Vipernfleisch bei Vergiftungen, Holzwürmer bei fressenden oder fistelnden Geschwüren, Schnecken bei Schwerhörigkeit - wegen ihrer langen 'Ohren'.126
Man mag versucht sein, all dies zu verlachen. Geholfen hat von den oben beschriebenen Mitteln keines, es war finsterster Aberglaube, der immerhin - wie man wohl zugeben muß - einer gewissen Logik und inneren Konsequenz folgte. Doch man sollte nicht alles über einen Kamm scheren. Die Alten Griechen benutzten Ochsengalle als abführendes Mittel, ohne zu wissen, daß die Gallensäuren anregend auf die Darmperistaltik wirken. Der therapeutische Einsatz der Spanischen Fliege beruhte auf Erfahrungswissen, nicht auf der Erkenntnis, daß ihre Lymphe das stark lokal reizende Cantharidin enthält, was die harntreibende wie die aphrodisierende Wirkung erklärt. Bei den Südamerikanern, die lange vor den Europäern den Milchsaft des Melonenbaumes zur Wundsäuberung benutzten, war das nicht anders. Sie wußten nicht, weshalb der Saft wirkt, sondern nur, daß er es tut.
Der Gedanke, dem menschlichen Körper fehlende Substanzen durch entsprechende tierische zu substituieren, ist so naheliegend, wie nur etwas naheliegend sein kann. Die Entwicklung und Umsetzung dieser Idee war jedoch abhängig von Fortschritten auf dem Gebiet der Physiologie und der Chemie. Man kann Wirkstoffe erst dann ersetzen, wenn man weiß, was sie bewirken und in welchem Organ sie erzeugt werden. Und wie man sie extrahieren kann. Zuerst gelang dies mit dem eiweißspaltenden Enzym des Magens, mit dem Pepsin. Pepsin ist nicht nur die erste aus einem tierischen Organ mehr oder minder rein isolierte Wirksubstanz, sondern auch die erste, die therapeutisch zur Substitution eingesetzt wurde. Gleich danach folgte das Pankreatin, die Verdauungsenzyme der Bauchspeicheldrüse. Dieser Substitutionstherapie lagen viele wissenschaftliche Untersuchungen zugrunde, Jahrzehnte bevor Mering und Minkowski oder Brown-Séquard ihre Entdeckungen auf dem Gebiet der Endokrinologie machten. Die Mediziner waren zwar unterschiedlicher Meinung über die Einsatzmöglichkeiten, doch über eines war man sich einig: man wußte, um welche Substanzen es sich handelt, und man konnte sie herstellen, die Wirkstoffe gezielt aus den Organen extrahieren.
Die Idee, eine Substitutionstherapie durchzuführen, wenn der Körper die entsprechende Stoffe nicht in ausreichender Menge produzieren kann, war lange geboren und erfolgreich in die Praxis umgesetzt, als Oskar Minkowski diese Therapieform auf den zuvor entdeckten Zusammenhang zwischen Pankreas und Diabetes anwandte. Nach der gemeinsam mit Mering gemachten Entdeckung versuchte er, Tieren Stückchen ihrer eigenen Bauchspeicheldrüse an anderer Stelle unter die Haut zu verpflanzen. Entfernte er später das verbliebene Pankreas von seinem üblichen Ort, trat der Diabetes nicht ein, weil das verpflanzte Stück dessen Aufgabe übernahm. Entfernte man auch dieses, traten wiederum sofort Diabetes-Symptome auf.
Dies öffnete weiteren Experimenten mit Pankreas-Implantationen, Extrakten oder Preßsäften, um endlich dem Diabetes therapeutisch begegnen zu können, Tür und Tor. Es war das Naheliegendste, und sollte -Jahrzehnte später - letztlich zum Ziel führen. Vorerst tappte man völlig im Dunkeln. Leube schrieb 1896, drei Jahre nach den ersten Transplantationsversuchen Minkowskis: Wir haben gesehen, dass wir nach den berühmten Versuchen von Minkowski und v. Mering annehmen dürfen, dass die lebende Pankreasdrüse den Kohlehydratumsatz erleichtert. Es lag daher nahe, durch Zufuhr von Pankreassubstanz diese Wirkung beim Diabetiker, wo sie darnieder liegt, künstlich zu ersetzen. Man führte dem zufolge rohes Pankreas von Thieren mit der Nahrung ein, theils wandte man Extrakte der Drüse innerlich oder subcutan an - bis jetzt ohne nennenswerthen Erfolg!127
Leube probierte es an einer Stelle aus, wo er bereits über einiges an Erfahrungen verfügte: Ich habe versucht, lebensfrisches d.h. dem eben geschlachteten Schwein entnommenes Pankreas noch warm dem Körper des Diabetikers einzuverleiben und habe es zu diesem Zwecke in den letzten Theil des Darmes, das Rektum des Kranken, eingeführt, wo dasselbe, wie ich hoffen durfte, nur sehr langsam der Verdauung anheimfällt, also seine glykolytische Wirkung am ehesten noch längere Zeit entfalten könnte, auch diese Versuche sind bis jetzt fehlgeschlagen.128
In den 90er Jahren des 19. Jahrhunderts gab es fast nichts, was man auf diesem Gebiet nicht getestet hätte. Williams versuchte, einen Diabetiker zu behandeln, indem er ihm, analog zu den Experimenten Minkowskis, Schafspankreas unter die Haut transplantierte. Der Berliner Chirurg Körte berichtete 1898 die unangenehmen Folgen dieses gewagten Eingriffs, der die letzte Chance des Patienten gewesen war: der Kranke starb 3 Tage darnach im Coma. Das eingepflanzte Stück hatte keine Vereinigung mit dem umliegenden Gewebe eingegangen, war voller Mikroben. Das Pankreas des Kranken war völlig fibrös degeneriert.129
Carl von Noorden konnte ebenfalls nicht von Erfolgen berichten: Mit Pankreaspräparaten aber, denen man bald gar keine Veränderung, bald eine geringe Steigerung, bald eine unbedeutende Verminderung der Glykosurie folgen sieht, können wir weder in praktischer noch in theoretischer Hinsicht etwas anfangen. Zu dieser Klasse gehören alle bisher bekannt gewordenen und zum Theil mit Begeisterung angepriesenen Präparate.130 Er wußte gar von Versuchen zu erzählen, bei denen Diabetiker mit Nebennierenextrakten, Extrakten aus Kalbsleber oder eben so unsinnigen Anwendungen von Muskelextrakten therapiert werden sollten. Die Suche nach den wirksamen Stoffen nicht nur des Pankreas war in vollem Gange, in der Zeit nach 1889 gab es kaum ein Organ, aus dem man nicht ein Präparat gemacht hätte. Nicht nur den antidiabetischen Wirkstoff aus der Bauchspeicheldrüse wollte man therapeutisch nutzen, aus Eierstöcken, Hoden, Lymphdrüsen, Milchdrüsen, Milz, Nieren und Nebennieren und so fort wurden Medikamente gemacht. Zu Beginn dieser Entwicklung war - außer der Therapie mit Pepsin und Pankreatin - nur die Behandlung mit Schilddrüsenextrakten von Erfolg gekrönt. Lange blieb das so. In anderen Fällen vermutete man lediglich, es könnte sich um Organe mit innerer Sekretion handeln, geschweige denn, daß man die gesuchten Stoffe gekannt oder gewußt hätte, was sie überhaupt im Körper bewirken. Es gab, um ein paar der völlig Abwegigen zu nennen, Gehirnpräparate gegen Veitstanz, Melancholie oder Hysterie, Präparate aus der Innenhaut der Aorta junger Tiere, die gegen Arteriosklerose und Bluthochdruck helfen sollten. Präparate aus Rinderherz gegen Herzbeschwerden oder ein Medikament aus tierischen Augenlinsen, das gegen Altersstar angeblich half.131 Mittelalterliche Signaturenlehre im ausgehenden 19. und beginnenden 20. Jahrhundert.
Es dauerte, bis sich diese irrationale Geschäftigkeit wieder beruhigte.
Es war eine sonderbare Situation. Das theoretische Interesse an dieser Substitutionstherapie, besonders der für Diabetiker, war sehr groß und stetig im Wachsen, obwohl die praktischen Erfolge gerade hier recht dürftig sind,132 wie von Noorden konstatieren mußte. Man kannte die Wirksubstanz nicht, man suchte sie, aber sie war noch nicht gefunden. Über die Funktionsweise endokriner Drüsen wußte man fast gar nichts. Gab man einem Diabetiker nun eines der herkömmlichen Pankreaspräparate, war davon kaum eine Linderung der diabetischen Symptome zu erwarten. Verdauungsenzyme wirken nun einmal nicht antidiabetisch. Das hatte schon Fles bei seinen Versuchen bemerkt, sein Patient war Diabetiker gewesen, die wäßrigen Pankreasinfuse waren auf diese Krankheit ohne jede Wirkung geblieben.
Das Jahr 1889 war ein bedeutendes in der Geschichte der Medizin. Hinsichtlich der Diabetes-Therapie kam der Erfolg erst Ende 1921, als den Kanadiern Frederick Grant Banting und Herbert Best endlich gelang, das Hormon Insulin zu isolieren. Jetzt erst konnte die industrielle Produktion von Insulin aus Tierpankreas beginnen. Die beiden Forscher waren bei ihren Versuchen von der Hypothese ausgegangen, daß die Verdauungsenzyme während des Herstellungsprozesses das Insulin zerstören. Tatsächlich muß man sich entscheiden, entweder aus Schweine- oder Rinderpankreas Insulin zu gewinnen oder die Enzyme zu extrahieren. Beides gleichzeitig aus demselben Drüsenmaterial herzustellen, ist mit großen technischen Schwierigkeiten verbunden, weil entweder die Hormone oder die Enzyme zerstört werden, je nach Verfahren.
Was ein großer Fortschritt für die Medizin und speziell für die Therapie des Diabetes gewesen ist, erwies sich für die Erforschung des exokrinen Pankreas als herber Rückschlag. Dieses schien niemanden mehr zu interessieren. Beinahe immer, wenn in der Zeit zwischen 1889 und dem Ende des Jahrhunderts von Pankreaspräparaten die Rede war, meinte man die vergeblichen Therapieversuche der Zuckerkrankheit. Alle Aufmerksamkeit der Mediziner schien allein dem endokrinen Anteil der Drüse zu gelten, und das sollte für Jahrzehnte so bleiben. Wohl ist seit den grundlegenden experimentellen Untersuchungen von v. Mering und Minkowski die Stellung der Bauchspeicheldrüse in der Pathogenese der Zuckerkrankheit mehr und mehr erkannt worden, doch bezog sich dieses Wissen lediglich auf das endokrine System, den Inselapparat. Nicht Schritt gehalten hat mit diesen Erkenntnissen die Klinik derjenigen Pankreaserkrankungen, deren Sitz der exokrine Anteil, also das fermentproduzierende Parenchym ist, obwohl dieses anatomisch die Hauptmasse der Drüse darstellt.133 So beschrieb Heinsen die Situation noch 1955.
Der größte Vorteil der Entdeckung von 1889 für die Erforschung der Erkrankungen des exokrinen Drüsenanteils bestand darin, daß man im Diabetes ein sicheres Zeichen für ein - wo auch immer - geschädigtes Pankreas besaß. Auf der Suche nach Symptomen für eine krankhafte Veränderung dieses Organs hatte man jetzt wenigstens eines, an dem nicht mehr gezweifelt werden konnte.
Als sich die größte Euphorie, die die Entdeckung des Pankreasdiabetes nach sich gezogen hatte, etwas gelegt hatte, dachten einige Unentwegte langsam wieder daran, sich dem Teil des Pankreas zu widmen, der für die Verdauung eben so lebenswichtig ist wie das Insulin für den Zuckerhaushalt. Waren Erkrankungen des exokrinen Pankreas denn wirklich so selten? Leopold Oser war 1898 mit seiner Meinung eine erfreuliche Ausnahme, denn es ist wahrlich nicht abzusehen, warum unter dem Complex der Verdauungsorgane: Magen, Darm, Leber, Pankreas, gerade das letztere einen besonderen Schutz gegen Erkrankung geniessen soll, warum Erkrankungen der Gefässe, des Drüsenparenchyms, der Secretionskanäle, des Blutes gerade das Pankreas, dessen vitale Aufgaben so eingreifende und mannigfache sind, verschonen sollen, während die Nachbarorgane unter ganz ähnlichen Bedingungen so häufig erkranken. Wird einmal dem Pankreas jene Aufmerksamkeit zugewendet, welche das Organ nach seiner physiologischen Bedeutung sicher verdient, so werden die kleinen Zahlen, die bis jetzt vorliegen, für immer verschwinden.134
Wenn man nur selten fettige Stühle fand, konnte dies damit zusammenhängen, dass Stuhluntersuchungen und insbesondere Ausnützungsversuche selten gemacht und insbesondere nur eclatante Fälle augenfällig werden.135 Hier war genaueres Hinsehen gefragt.
