Üblicherweise steht die Entdeckung und Erforschung einer Krankheit in der Medizin vor der Entwicklung einer geeigneten Arznei. Nicht so im Falle der Erkrankungen des Pankreas, wo es in dieser Hinsicht immer ein ungewöhnliches Mißverhältnis gegeben hat. Hier wurde das Medikament entwickelt, lange bevor man imstande war, die entsprechenden Erkrankungen sicher zu erkennen. In der Pankreasdiagnostik sind die wesentlichen Fortschritte erst im letzten Viertel des 20. Jahrhunderts erzielt worden. Pankreatin war schon gut 100 Jahre lang Bestandteil des Arzneischatzes, als die therapeutischen Möglichkeiten und die diagnostischen Fähigkeiten auf gleichem Niveau angekommen sind.
Pankreaserkrankungen zweifelsfrei zu diagnostizieren blieb lange ein schier unüberwindliches Problem. Die Gründe dafür waren im Großen und Ganzen seit der Mitte des 19. Jahrhunderts die gleichen. 1938 gab es in Deutschland überhaupt nur fünf Kliniken, die sich intensiv mit diesem Gebiet befaßten. Hermann Schnetz konstatierte 1947, daß Pankreasfunktionsstörungen, abgesehen von der glücklicherweise nicht sehr häufig auftretenden akuten Pankreas-Nekrose, im allgemeinen sowohl in der Klinik [...] als auch in der Praxis keine genügende diagnostische Berücksichtigung fanden. Offenbar scheint dieses Organ für die überwiegende Mehrzahl der Ärzte weder in diagnostischer noch in therapeutischer [Hinsicht] entdeckt zu sein.193 Dabei gab es in der unmittelbaren Nachkriegszeit einigen Anlaß zu der Annahme, daß diese Funktionsstörungen seit dem letzten Krieg zugenommen haben, [dies] findet wohl darin seine Begründung, daß während der nahrungsarmen Zeit des Krieges, der Nachkriegszeit, der Gefangenschaft usw. der Körper im allgemeinen, die drüsigen Organe im besonderen, sich auf ein Minimum an Nahrungsangebot umgestellt haben [...], daß gerade die drüsigen Organe am leichtesten Dauerschäden davontragen [...]. Zu den ersten [..] erwähnten Punkten kommt jetzt das reichliche Nahrungsmittelangebot, ohne daß in den betreffenden Fällen das Pankreas seine entsprechende Funktionstüchtigkeit von ehedem zurückerlangt hat.194
Die Fortschritte, die man in vielen Bereichen der Diagnostik gemacht hatte, hinsichtlich der Pankreaserkrankungen halfen sie nicht weiter. Weit mehr als ein halbes Jahrhundert nach Leube und den vielen anderen hatte sich nichts Entscheidendes geändert. Selbst der Wortlaut war beinahe übereinstimmend, wenn die Ärzte ihre Hilflosigkeit angesichts des widerspenstigen Pankreas beschrieben: In der Tat ist es die verborgene anatomische Lage, die die erstaunliche Unsicherheit unserer klinischen Diagnostik bisher aufrechterhalten hat. So blieb das Pankreas im Schatten, es wurde von den Lichtkegeln nicht erreicht, die uns zeigten, daß man eine pathologisch-anatomische und histologische Diagnostik in vivo treiben kann. Die Röntgenmethode lieferte abgesehen von den seltenen Verkalkungen nur indirekte Zeichen bei relativ groben Veränderungen. Die Endoskopie versagte völlig. Noch entscheidender hat sich das Fehlen einer bioptischen Methode ausgewirkt, die unsere Kenntnisse in der Diagnostik der Leberkrankheiten so enorm gefördert hat. So stützte sich unser Wissen um die pathologische Histologie des Pankreas beim Menschen ausschließlich auf Operations- und postmortales Material.195 Das war der Stand im Jahre 1964. Zehn Jahre später waren die Mediziner immer noch weit davon entfernt, die Pathologie und Klinik der Pankreaserkrankungen als abgeklärt betrachten zu können.
Erst seit den 80er Jahren hat sich die Situation verbessert: In den letzten Jahren hat sich das Wissen auf dem Gebiet der Pankreaskrankheiten ansehnlich erweitert. Die neuen Methoden der Sonographie, Endoskopie, Computer-Tomographie, aber auch epidemiologische Studien und moderne biochemische Untersuchungen haben den Fortschritt unserer Kenntnisse bewirkt. Trotzdem sind auch heute noch beginnende Krankheiten der versteckt liegenden Bauchspeicheldrüse schwer zu erkennen.196 So beschrieb Ulrich Gerlach die Lage 1984.
Häufig treten Erkrankungen des exokrinen Pankreas zusammen mit anderen Krankheiten auf, die das klinische Bild dominieren und die Aufmerksamkeit vom Pankreas ablenken. Die chronische Pankreatitis hat einen relativ langsamen und unauffälligen Krankheitsverlauf, die Symptome wie Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust oder Nahrungsunverträglichkeiten sind nicht ohne weiteres der Bauchspeicheldrüse zuzuordnen und werden häufig falsch gedeutet. Nicht zuletzt die schier unglaublichen Fähigkeiten dieses Organs, das große Reservepotential der Drüse, führen dazu, daß deutlich erkennbare Ausfallsymptome oft erst dann auftreten, wenn bis zu 90 Prozent des exokrinen Drüsengewebes zerstört sind.
Die Substitutionstherapie bei einem Pankreasfunktionsausfall ist trotzdem im Laufe der Zeit häufiger nötig geworden. Ein Grund ist die parallel zu den allmählichen Fortschritten in der Diagnose verlaufende Fortentwicklung der Operationsmethoden. Zu Beginn des Jahrhunderts waren hier bereits zaghafte Versuche gemacht worden, Walter Kausch führte 1909 die erste erfolgreiche Duodenopankreatektomie durch und beseitigte auf diese Weise ein Papillenkarzinom. Allan O. Whipple baute 25 Jahre später die Methode zu einem Standardverfahren aus, das noch heute als Whipple-Operation bekannt ist und den häufigsten Eingriff am Pankreas darstellt. Das Verfahren ist bei einem durch tumoröse oder chronische Entzündungen veränderten Pankreaskopf indiziert, dabei müssen neben dem Pankreaskopf etwa zwei Drittel des Magens sowie Teile des Zwölffingerdarms und die Gallenblase entfernt werden. Bei diesem anspruchsvollen Eingriff wird zwar eine Verbindung zwischen dem Restpankreas und dem Darm hergestellt, der Anschluß erfolgt jedoch nicht im Duodenum, sondern in einer tieferliegenden Dünndarmschlinge. Das ist einer der Gründe, weshalb diese Operation in der Regel zu einer schweren Pankreasinsuffizienz führt, obwohl das Pankreas nur teilweise entfernt wird. Seit Ende der 80er Jahre werden zunehmend Pankreasteilresektionen vorgenommen, bei denen Magen und Zwölffingerdarm erhalten bleiben. Die Folgen sind denen der Whipple-Operation ähnlich. Eine Substitution mit Pankreasenzymen ist für die Betroffenen fortan unerläßlich.
Im Jahre 1942 entfernten Priestley und Rockey die Bauchspeicheldrüse ihrer Patienten erstmals vollständig. Bis zu Beginn der 50er Jahre sind nur 36 Kranke in der Fachliteratur bekannt geworden, die diesen Eingriff überlebt haben. Die postoperative Mortalität lag zu dieser Zeit etwa bei 50 Prozent.197 Die versteckte Lage des Pankreas und seine komplexen Funktionen machten derartige Operationen, bei denen ebenfalls zwei Drittel des Magens, das Duodenum, die Gallenblase und außerdem die Milz entfernt werden müssen, zu einem äußerst komplizierten und risikoreichen Unterfangen. Durch den vollständigen Ausfall des Organs ist hier neben der Enzymsubstitution die Behandlung des Diabetes nötig.
Die Fortschritte in der Diagnostik, der Anästhesie und der Intensivmedizin haben die Chancen für die Patienten, bei denen eine teilweise oder vollständige Entfernung des Pankreas notwendig ist, bedeutend verbessert. Inzwischen liegt die Operations- und Kliniksletalität weltweit etwa bei 15 Prozent, in spezialisierten Zentren sogar weit darunter.198 Ohne die modernen Enzympräparate jedoch wäre all dieser Fortschritt sinnlos. Am Pankreas operierte Patienten können nur mit Medikamenten wie KREON überleben.
Eine Krankheit, bei der das Pankreas stark in Mitleidenschaft gezogen wird, ist die zystische Pankreasfibromatose (Cystic Fibrosis; CF), unter diesem Namen 1936 erstmals von Fanconi, Uehlinger und Knauer beschrieben. 1944 schlug Farber den Namen Mukoviszidose vor.
Eine Krankheit, deren Symptome man schon vor der Erstbeschreibung kannte, ohne sie zuordnen zu können. Es handelt sich um die häufigste vererbbare Stoffwechselkrankheit, sie tritt durchschnittlich bei einem von 3000 Neugeborenen auf.199 1985 hat man das Gen gefunden, dessen Mutation die Krankheit auslöst. Die exokrinen Drüsen von Mukoviszidose-Patienten sondern nicht genügend bzw. nur sehr zähen Schleim ab, besonders betroffen hiervon sind die Lunge und das Pankreas. In der Folge kommt es zu Entzündungen und Infektionen dieser Organe, schließlich zu fortschreitenden zystisch fibrösen Gewebeveränderungen mit einem Funktionsverlust des Organs.
Seit der Erstbeschreibung der CF ist die begleitende Therapie - die CF ist bis heute nicht heilbar - enorm verbessert worden. Während 1940 die meisten CF-Kranken im ersten Lebensjahr starben, ist die Lebenserwartung in den letzten beiden Jahrzehnten erheblich gestiegen und liegt etwa bei 30 Jahren. Man schätzt, daß heute geborene CF-Patienten 40 bis 50 Jahre alt werden können.
Der weitaus größte Teil der Mukoviszidose-Kranken leidet aufgrund der schweren Störung der Pankreasfunktion von Geburt an unter Ernährungs- und Verdauungsstörungen, die zu starkem Untergewicht und regelrechten Gedeihstörungen führen und mit Pankreasenzymen behandelt werden müssen. Bei etwa einem Viertel der erwachsenen Patienten kommt Diabetes mellitus hinzu.
Neben den Möglichkeiten, die inzwischen zur medikamentösen Behandlung der Lunge und zur Verhinderung von Infektionen zur Verfügung stehen, bis hin zur Lungentransplantation, hat sich die Fortentwicklung der Pankreasenzympräparate günstig auf die Prognose bei CF ausgewirkt. CF-Patienten benötigen aufgrund der vielschichtig gestörten Organfunktionen mehr Energie als Gesunde. Das klassische Therapieschema bestand früher darin, Enzympräparate zu verabreichen, wobei aber eine kohlenhydratreiche und fettarme Diät eingehalten werden mußte. Da die Kranken über einen normaziden Magen verfügen, der Speisebrei jedoch wegen der gestörten Pankreasfunktion im Zwölffingerdarm nicht ausreichend neutralisiert werden kann, verhalfen die althergebrachten Präparate den Patienten selten zu einem befriedigenden Gedeihen und normalen Wachstum. [...] Die [inzwischen] übliche Säurestabilisierung durch Mikroverkapselung der Enzympräparate sowie die Mikropelletierung haben die Maldigestions- und Ernährungstherapie der CF revolutioniert. [...] Zur Behandlung der Verdauungsinsuffizienz bei CF hat sich bereits weltweit Kreon bewährt.200 Beverley et al. kamen 1987 zu folgendem Ergebnis: Creon and Pancrease allow the patient with cystic fibrosis to take a high energy diet without any dietary restrictions. [...] Creon and Pancrease have revolutionished the dietary management of patients with cystic fibrosis.201
Der jüngste Erfolg ist den Biochemikern zu verdanken. Seit in den 30er Jahren etwa ein Dutzend der damals bekannten Enzyme erstmals kristallin, das heißt völlig rein dargestellt werden konnten, haben sich die Kenntnisse über die Enzyme stetig vergrößert. Heute weiß man, daß die vom Pankreas produzierten Enzyme weitaus zahlreicher und komplexer sind, als zuvor angenommen. Besonders im Falle der Eiweißspaltung ist weit mehr als das altbekannte Trypsin nötig, um die großen Eiweißmoleküle vollständig zu spalten. Die Gruppe der Pankreas-Proteasen umfaßt eine Reihe von Enzymen, die wichtigsten neben dem Trypsin sind das Chymotrypsin, die Carboxypeptidase und die Elastase.
Diese Kenntnisse erlaubten es, differenzierte biochemische Pankreasfunktionstests zu entwickeln, die jedoch zu Beginn keine hundertprozentige Sicherheit boten. Seit Mitte der 90er Jahre wird der Elastase-1-Test benutzt, eine erbsengroße Stuhlprobe reicht dazu aus. Diese Methode ist wesentlich genauer als die zuvor praktizierte Chymotrypsinbestimmung, mit ihr kann eine Pankreasinsuffizienz im Frühstadium, noch bevor äußerlich sichtbare Symptome auftreten, mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit diagnostiziert werden. Eine exakte Bestimmung der exokrinen Kapazität des Organs - und damit eine rechtzeitig einsetzende Therapie der Pankreasinsuffizienz - ist damit endlich möglich geworden.
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Die Geschichte der Therapie zeigt nicht nur die jeweils gegebenen therapeutischen Möglichkeiten auf, sondern auch deren Grenzen. Sehr viel stärker als in der Geschichte medizinischer Grundwissenschaften, z.B. der Anatomie, der Physiologie, der Mikrobiologie, wird in der Geschichte der Therapie das Element der Unsicherheit deutlich, das den ärztlichen Behandlungsmaßnahmen stets innewohnt. Es zeigt sich dabei aber auch das Geschick der Ärzte, die eigene Unsicherheit sich und andern zu verbergen, indem man mit erborgter Sicherheit auftritt. Diese kann sich aus einer überzeugenden Theorie herleiten oder auf eine scheinbar untrügliche, eigene oder kollektive Erfahrung berufen. Die Geschichte der ärztlichen Therapie ist also nicht nur eine Geschichte von Behandlungskonzepten, Heilmitteln und therapeutischen Eingriffen; sie liefert auch reiches Material zum Studium menschlichen Verhaltens und praktischer Psychologie.202
Für kaum einen Bereich der Medizin dürfte diese Bemerkung von Huldrych M. Koelbing so sehr zutreffen wie für die Geschichte der Erforschung des exokrinen Pankreas und der Therapie entsprechender Krankheiten. Heute ist es allzu selbstverständlich, daß die Zauberstoffe im Wampenbries, das Insulin so gut wie die Enzyme, den Medizinern für die Behandlung ihrer Patienten zur Verfügung stehen. Obwohl es kaum eine Therapie ähnlich schwer gehabt hat, sich in der Praxis durchzusetzen, wie diejenige mit Pankreatin. Umso bemerkenswerter, daß PANKREON, als das erste von der Ärzteschaft als wirksam anerkannte Pankreatin-Präparat, bereits seinen 100. Geburtstag feiern konnte. Mit der Generation der KREON-Reihe ist die Solvay Arzneimittel GmbH als Rechtsnachfolger der Kali Chemie Pharma für das 21. Jahrhundert bestens gerüstet.
