PANKREON wurde der Öffentlichkeit in einem würdigen Rahmen präsentiert. Im September 1900 fand - zufälligerweise in Aachen - die 72. Versammlung der Gesellschaft Deutscher Naturforscher und Ärzte statt. Eine Laune der Geschichte, daß es eine Veranstaltung der gleichen Gesellschaft war, bei der sich 21 Jahre zuvor Ewald und Engesser das erste Mal begegnet waren. Ewald hatte daraufhin maßgeblich zur Entstehung des Dogmas beigetragen, Pankreatine müßten in jedem Fall gegen die Einwirkung des Magensaftes geschützt werden.
Dr. Mathias Gockel, ein in Aachen praktizierender Spezialist für Magen- und Darmkrankheiten, stellte dort das neue Medikament vor und berichtete Ueber Erfolge mit "Pankreon", einem neuen, gegen Magensaft widerstandsfähigen Pankreaspräparat.154
Die Erfolge, die er zu vermelden hatte, waren tatsächlich beachtlich: Dasselbe verdaut in einer Dosis von 1 g innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur von 40° in schwach alkalischer Lösung von 100 g Eiweiss 83% und entwickelt hierbei eine sehr intensive amylolytische und fettspaltende Wirkung. Es vermag nach einstündiger Einwirkung von Magensaft [...] noch 34% Eiweiss und nach 5stündiger Einwirkung noch 6-8% Eiweiss zu peptonisieren, während andere Präparate nach 11/2stündiger Einwirkung nur noch minimale Verdauungswirkung zeigen. Das amylolytische und das fettspaltende Ferment, welche bekanntlich beide sehr rasch zerstört werden, sind nach 1 Stunde, wenn auch schwach, wirksam, während dieselben beim Pankreatinum absol. und beim frischen Pankreas nach 5, höchstens 10 Minuten zerstört werden.
Zum ersten Male hatte ein Pankreatin-Präparat den scheinbar unüberwindlichen Reagenzglastest der Skeptiker geschafft, mit einem bis dahin unerreichten Ergebnis. Nicht nur das sprach für eine Verwendung des neuen Medikaments: Diese Verhältnisse müssen sich natürlich im Magen selbst viel günstiger gestalten bei gemischter Kost, deren Verdauung ja die Wirkung des Magensaftes auf das Pankreaspräparat sehr abschwächt. Die alte Argumentation Engessers, sie war jetzt genauso richtig wie seinerzeit. Deshalb hatte man neben den in-vitro-Versuchen in-vivo-Versuche gemacht. Gockel verabreichte einigen Patienten Probemahlzeiten mit PANKREON und heberte ihnen dann zu unterschiedlichen Zeiten den Magen aus. Auf diese Weise ließ sich zeigen, wie lange das Medikament im Magen nachweisbar war und daß es unter Umständen bereits dort verdauend wirken konnte.
Um dem Einwand, der Engesser damals hart getroffen hatte, gleich im Vorfeld zu begegnen, betonte Gockel, daß absolut keine anderweitigen medikamentösen oder diätetisch-physikalischen Massnahmen getroffen wurden. Die Patienten wurden im Gegenteil beauftragt, alles zu essen und zu trinken, was der normale Familientisch darbietet. Damit ja nicht wieder jemand käme und behaupten könne, die Wirkung sei gar nicht dem Präparat, sondern vielmehr der Diät oder womöglich dem Zufall zuzuschreiben.
Gockel hatte PANKREON bei diversen, zum Teil unspezifischen Verdauungsbeschwerden ausprobiert. Was den Einfluß der PANKREON-Medikation auf die Stühle seiner Patienten anging, so konnte bei allen mikroskopisch eine gute Ausdauung nachgewiesen werden, während ein grosser Teil vorher viel unverdaute Fleischfasern und hin und wieder, wenn auch spärlich, unverdautes Amylum enthielt. In den meisten Fällen erreichte Gockel durch PANKREON eine bedeutende Gewichtszunahme bei seinen Kranken, die die aufgenommene Nahrung jetzt augenscheinlich besser verdauen konnten. Gebe ich nun über die behandelten Fälle ein kurzes Resumé, so ergiebt sich, dass von den 34 Fällen 25 mit positiven Erfolg, 3 mit teilweisem Erfolg und 6 ohne Erfolg mit Pankreon behandelt worden sind.
Gockel sah eine Indikation für PANKREON überall dort, wo Engesser sich für eine Therapie mit Pankreatin ausgesprochen hatte. Bei Verdauungsanomalien primärer oder sekundärer Art, selbstverständlich bei
pathologischen Veränderungen der Verdauungsorgane, insbesondere des Pankreas. Die von Gockel vorgelegten Ergebnisse waren in der Praxis erzielt und darüber hinaus im Reagenzglas bestätigt - die Bahn für die Therapie mit Pankreatin war frei. Die Hindernisse, die dies so lange verhindert hatten, waren endlich aus dem Weg geräumt.
Rückblickend scheint es beinahe so, als hätten die Ärzte nur auf diesen Moment gewartet. Von überall her kamen Meldungen, die die Angaben Gockels bestätigten. Auf einmal schien jeder Patienten zu haben, bei denen eine Therapie mit PANKREON indiziert sein könnte.
Der erste, der auf die Veröffentlichung Gockels vom Oktober 1900 reagierte, war Dr. Carl Wegele, Besitzer einer Anstalt für Magenkranke in Bad Königsborn in Westfalen. Obwohl er in der kurzen Zeit, die seit der Markteinführung verstrichen war, selbst noch nicht viele Fälle mit PANKREON hatte behandeln können, war er der Ansicht, sie seien geeignet, die Erfahrungen des Autors [Gockel] entschieden zu bestätigen.155
In dieser Anfangsphase waren es hauptsächlich Erkrankungen des Magens, die mit PANKREON behandelt wurden. Denn einerseits war die Diagnose von Pankreaserkrankungen nicht einfacher als in den Jahrzehnten zuvor, andererseits kamen erste Zweifel auf, ob denn eine Substitutionstherapie mit Pepsin überhaupt sinnvoll sei. Bislang hatte man bei entsprechender Unterfunktion des Magens das altbekannte Pepsin zusammen mit verdünnter Salzsäure verabreicht, da Pepsin ohnehin nur in einem saurem Milieu wirken kann. Dr. Loeb war einer der ersten, die differenzierter darüber nachdachten: Da wir durch Salzsäuregaben [...] therapeutisch in diesem Sinne nicht genügend wirksam vorgehen können, weil wir auf dem Wege der Arzneigabe nicht solche Mengen Säure einführen können, wie zur Verflüssigung der Nahrung nöthig, und wie dem normalen Magensaft entspricht, so drängte sich der Gedanke auf, dass es eine grosse Unterstützung für den angestrebten Zweck sein müsse, wenn es gelänge, das mächtig wirksame Pankreassekret resp. seine Enzyme therapeutisch so verwerthen zu können, dass sie bereits im Magen ihre Wirkung beginnen könnten, um sich dann im Darme zu voller Wirkung zu entfalten.156 Eine krankhaft verminderte Salzsäureproduktion kann unmöglich medikamentös ausgeglichen werden, man müßte literweise verdünnte Salzsäure trinken. In diesen Fällen war es sinnvoll, Pankreatin anstelle des Pepsins zu verwenden. Je weniger sauer der Magen, desto weniger Chancen hat das Pepsin, aber um so eher kann die Wirkung des Pankreatins einsetzen. Loeb hatte bei seinen Patienten eine ähnlich gute Erfolgsquote wie Gockel im Jahr zuvor. Er war überzeugt, in dem Pankreon eine Bereicherung unseres Arzneischatzes erblicken zu dürfen [...].
Es dauerte nicht lange, bis die ersten Ärzte positive Resultate des PANKREON-Gebrauchs bei Pankreaserkrankungen verzeichnen konnten. Siegfried Rosenberg, ein Veterinär, lieferte den tierexperimentellen Beweis für die Wirkung des Medikaments bei pankreasoperierten Hunden. Diese Versuchsergebnisse waren für die Humanmedizin so bedeutsam, daß sie 1902 in der Deutschen Ärzte-Zeitung veröffentlicht wurden. Rosenberg fand bei seinen Experimenten, daß unter der Einwirkung des Pankreon hauptsächlich die Stickstoff- und Kohlehydrataufsaugung ansteigt, und zwar in so beträchtlichem Maße, daß sie an die untere Grenze der Normalwerte nahe heranreicht.157 Bei der Wirkung auf Fette waren seine Ergebnisse nicht ganz so gut. Hundemägen sind sehr sauer, deshalb werden die empfindlichen Lipasen, die fettspaltenden Enzyme, hier stärker als im menschlichen Magen angegriffen.
Dr. Salomon aus Frankfurt machte, nachdem ihm die Rhenania das neue Medikament bereits vor der Markteinführung zur Verfügung gestellt hatte, eben so gute Erfahrungen damit wie vorher mit dem Rhenania-Pankreatin ohne Magensäureschutz. Salomon behandelte die pankreatogenen Fettstühle mit dem Präparat und erzielte vielversprechende Resultate: die vorliegenden Mittheilungen zeigen zur Genüge, welch' durchschlagenden Erfolg die neuen Pankreatinpräparate bei der pankreatogenen Steatorrhoe und Azotorrhoe in Aussicht stellen, sie zeigen ferner, wie mächtig die Einwirkung der Organotherapie auf den Stoffwechsel pankreaskranker Individuen sein kann [...].158
Eine Lobeshymne nach der anderen wurde angestimmt. Und das mit Recht. Dr. Greder aus Staufen in Baden charakterisierte die Zwickmühle, aus der die Ärzte dank des neuen Präparates endlich herausgefunden hatten: Eine empfindliche Lücke in unserem Arzneischatz scheint das Pankreon (chem. Fabrik Rhenania, Aachen) zu schliessen berufen zu sein. Gewiss hat es bislang so mancher Praktiker recht unangenehm empfunden, dass uns gegen gewisse Krankheiten des Verdauungstractus keine kausale Therapie zu Gebote steht, dass wir auf symptomatische Mittel und Massnahmen angewiesen sind, die zudem oft recht zweifelhafte Erfolge bringen. Es sei hier daran erinnert, wie oft wir vor Symptomen stehen, deren Ursachen uns in ihrem Zusammenhang mit den anderen Komponenten des Krankheitsbildes völlig dunkel sind: ich meine hier die bei ein und derselben Krankheit beim einen Patienten auftretende Diarrhöe, während beim andern eine hartnäckige Verstopfung uns zur Verzweiflung bringen kann, sowie jene Fälle, wo bei dem gleichen Patienten langandauernde Obstipation mit plötzlich einsetzenden und ebenfalls lang anhaltenden Durchfällen abwechseln. Was nützt uns in solchen Fällen die mit Aufwand aller Finessen der Kochkunst, aller Weisheit der Verdauungsphysiologie und aller Feinheiten der Nahrungsmittelchemie aufgestellten Diätzettel? Immer wieder kommen die Patienten mit denselben Klagen, und nur zu leicht ist oft der Arzt geneigt, den Misserfolg ungerechterweise auf mangelnden Gehorsam seitens des Kranken zurückzuführen, weil er eben die wahre Ursache der lästigen Beschwerden desselben, die mangelnde Pankreasverdauung, nicht erkannte oder mit den ihm zu Gebote stehenden Mitteln nicht bekämpfen kann.159
Das war jetzt anders geworden, die Skepsis der Ärzte, die nur ein Mittel anwenden wollten, das eine mehrstündige Behandlung mit Salzsäure aushält, war besiegt. Und prompt hatte sich herausgestellt, daß es gar nicht so wenige Anwendungsmöglichkeiten gab, wie man zuvor gedacht hatte.
Eine Einschränkung lag in der Natur der Sache. PANKREON wurde manchmal für den Einsatz in der Diabetestherapie ausprobiert, dieses Unterfangen mußte erfolglos bleiben. Die Ärzte waren auf der Suche nach dem antidiabetischen Wirkstoff der Bauchspeicheldrüse nicht vorwärts gekommen. Ihre Hoffnungen ruhten deshalb gelegentlich auf den Enzympräparaten, weil sie schließlich Pankreasextrakte sind. Von ihnen war - wie erwähnt - kein Einfluß auf den Diabetes zu erwarten.
Die positiven Meldungen bei der Behandlung der Erkrankungen des exokrinen Pankreas rissen nicht ab. Julius Bence berichtete 1907 von einem Diabetiker mit hochgradiger Abmagerung und sehr fettreichen Stühlen. Bence behandelte ihn und einen zweiten Patienten mit ähnlichen Symptomen mit PANKREON-Tabletten, beide Male mit gutem Ergebnis. Diese beiden Fälle bestätigen die Erfahrung, daß bei Erkrankungen des Pankreas die sekretorische Funktion des Organs durch Verabreichung der Organpräparate zu gutem Teil ersetzt werden kann. Diese Wirkung wird aber den Verlauf der Krankheit sehr günstig beeinflussen, denn sie wird die bei Pankreaserkrankungen auftretende rasche Abmagerung und den mit dieser verbundenen Kräfteverfall des Pat. wesentlich hindern.160
Selbst Carl von Noorden, ein Internist, der neuen Präparaten grundsätzlich sehr kritisch gegenüberstand, konnte sich von der Wirksamkeit von PANKREON überzeugen. Der Herausgeber des Centralblatts für Stoffwechsel- & Verdauungs-Krankheiten vertrat 1908 die Ansicht, von den bisherigen Enzym-Substitutionspräparaten hätten alle bis auf eines versagt. Nur das Pankreon hat sich bewährt [...] sowohl was die Fett- als auch die Stickstoffausscheidung betrifft.161 Mit PANKREON habe man nicht nur ein wertvolles Mittel für die Therapie, sondern auch für die Diagnostik: Wenn wir bei einem Patienten Steatorrhöe konstatieren und nicht wissen, ob Mangel an Pankreassekret besteht, so wird die Wahrscheinlichkeit einer Pankreaserkrankung durch die Wirkung des Präparates manifest [...].
Professor von Noorden blieb dennoch kritisch: Es muß aber bemerkt werden, daß nicht das zusammengesetzte Präparat Pankreon es ist, dem die günstige Wirkung auf die Verdauungsstörung zuzuschreiben ist, sondern nur eine Komponente desselben, nämlich das Pankreatin, welches zusammen mit einer reichlichen Menge von Tannin das Präparat konstituiert. Zur Aktivierung des Pankreon ist eine vorherige Spaltung in Tannin und Pankreatin notwendig [...]. Der Arzt hatte festgestellt, manchmal sei es sogar besser, das ungeschützte Pankreatinum zu verabreichen, man brauchte dann viel geringere Mengen [...] zur Erzielung einer gleichen oder gar besseren Wirkung [...].
Von Noorden bemühte sich sehr, sich in die physiologischen Verhältnisse des Körpers hineinzudenken und dies in die Therapie einzubeziehen: von der Überlegung ausgehend, daß die Pankreasfermente zu ihrer Wirksamkeit einer neutralen oder schwachsauren Reaktion bedürfen, verabreichte er zusätzlich zum Pankreatin gegebenenfalls Alkalien. Die Säure aus dem Magen wird normalerweise durch den starken Sodagehalt des Darmsaftes neutralisiert. Beim Fehlen des stark alkalischen Pankreassaftes kommt es nicht zur Neutralisation in den oberen Dünndarmabschnitten. [...] Wir sicherten also die Pankreatinwirkung durch die Herstellung einer alkalischen Reaktion mittels Calcaria carbonica (nicht Soda), und dies bewirkte eine Verbesserung der Resorption. Ein kluger Gedanke, und wirkungsvoll dazu.
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts hatte man keine Möglichkeit, Säuren und Basen genauer zu beschreiben. Man konnte zwar den Säure- oder Alkaligehalt einer Flüssigkeit notdürftig prozentual angeben, wie sich die Situation verändert, wenn andere Substanzen hinzugegeben werden, das konnte man kaum messen. In vielen zeitgenössischen Texten findet man oft nur Angaben wie die, eine Lösung sei 'stark sauer' oder 'schwach alkalisch' - was immer man sich darunter vorstellen mag.
Erst im Jahre 1909 veröffentlichte Sorensen eine Abhandlung, in der er sich mit dem Einfluß von Wasserstoff-Ionen auf die Aktivität von Enzymen auseinandersetzte. Um diesen Effekt beschreiben zu können, erfand er den pH-Wert. Dabei ist pH die Abkürzung für potentia (bzw. pondus) hydrogenii, die Stärke des Wasserstoffs, eine Maßzahl für die Konzentration der Wasserstoff-Ionen in einer Lösung und eine exaktere Beschreibungsmöglichkeit für ihren sauren oder basischen Charakter. Sorensen verfeinerte diese Definition 1924, seitdem wird eine pH-Skala von 0 bis 14 benutzt. Der pH-Wert 7 bezeichnet eine neutrale Flüssigkeit, die pH-Werte darunter eine saure, die darüber eine alkalische.
Das ist der Grund dafür, weshalb die meisten differenzierteren Erkenntnisse darüber, in welchen pH-Bereichen welche Enzyme wirken bzw. zerstört werden, erst einige Zeit später gewonnen werden konnten. Es ist auch der Grund dafür, warum die Bedeutung der Beobachtung, die von Noorden gemacht hatte, als er das PANKREON mit dem Pankreatin ohne Tanninzusatz verglich, sich erst später aufklärte.
Thomas und Weber hatten die Aufgabe zu lösen gehabt, Enzyme vor dem sauren Magensaft zu schützen, und zwar so, daß sie im alkalischen Milieu des Dünndarms ihre Wirkung entfalten können. Sie hatten einiges ausprobiert, bevor sie im Tannin einen Stoff fanden, der zur Überwindung dieses Problems geeignet schien. Die Enzyme gehen mit dem Tannin eine Verbindung ein, gibt man diese in eine saure Flüssigkeit, werden die Enzyme nicht zerstört. Macht man dieses Gemisch anschließend mit einer starken Lauge alkalisch, um die Verhältnisse im Dünndarm zu simulieren, werden die Enzyme von dem Tannin gelöst. Nur eines hatte man nicht gewußt, der pH-Wert, der nötig ist, um die Enzyme von dem Tannin zu befreien, wird unter normalen Bedingungen im Dünndarm niemals erreicht. Dieser Reagenzglastest war ebenso ungeeignet, den physiologischen Vorgang der Verdauung nachzustellen, wie alle anderen zuvor. Er hatte allerdings den günstigen Nebeneffekt, die Ärzte davon zu überzeugen, daß die auf diese Weise geschützten Enzyme erfolgreich angewandt werden können.
Inzwischen, nachdem PANKREON von vielen Ärzten ausprobiert wurde, war seine Wirksamkeit erwiesen. Was wirkte, war allein das Pankreatin, das mit dem Tannin keine Verbindung eingegangen war. Das war der weitaus größere Teil. Der kleine Rest war durch die Anbindung an die Gerbsäure für die Therapie verloren, deshalb erreichte von Noorden manchmal bessere Ergebnisse, wenn er gleich das Pankreatin ohne Tanninzusatz benutzte.
PANKREON ist von Beginn an ein hochwertiges Produkt gewesen, weil man bei der Chemischen Fabrik Rhenania in der Lage war, dieses Medikament mit einer sehr hohen Konzentration an wirksamen Enzymen zu produzieren. Aus diesem Grund war es denjenigen Präparaten, die nur wenige Enzyme enthielten, spürbar überlegen. Das überflüssige Tannin ließ man später konsequenterweise weg.
Was für die Zukunft blieb, war PANKREON als hochwirksames Pankreatin-Präparat. Mit so großem Erfolg, daß die Rhenania schon 1901 die Herstellung von Stolberg in eine eigens dafür errichtete pharmazeutische Produktionsanlage nach Altona verlegte. Im August 1905 hatte man ein Zusatzpatent162 angemeldet, mit dem das Verfahren verbessert wurde. Die Enzymverluste während der Herstellung konnten weiter verringert werden, was die Qualität des Endproduktes wiederum erhöhte.
In Deutschland hatte PANKREON seinen Siegeszug begonnen, er war nicht mehr aufzuhalten. Skeptiker gab es gelegentlich andernorts. Zum Beispiel in den Vereinigten Staaten, wo das Präparat auf den Markt gebracht werden sollte. Die zuständige Kommission ging 1908 so vor, wie Ewald es 1880 gemacht hatte: Tests im Reagenzglas, nicht in der Praxis. Für die sollte das Medikament ja erst zugelassen werden. Keine Tierversuche, nur Reagenzgläser.
Daß PANKREON völlig unbeschadet eine mehrstündige Einwirkung von Magensaft aushielte, das hatte niemand behauptet. In den USA legte man dies so aus, daß die sukzessive Zerstörung der Enzyme ihre Wirkung im menschlichen Körper unmöglich mache. Das alte Argument. Dagegen nützte die Offensive der Rhenania nicht viel: Wir geben ja ausdrücklich an, dass bei langandauernder Einwirkung von Pepsinsalzsäure eine Schwächung der Wirkung erfolgt, jedoch ist die Vernichtung unter physiologischen Verhältnissen ausgeschlossen.163
Das war der richtige Erklärungsansatz, beeindruckte die Amerikaner aber nur wenig. Denen war zwar nicht entgangen, daß in Deutschland regelmäßig weitere Meldungen über die erfolgreiche Therapie mit PANKREON veröffentlicht wurden. Die deutschen Ärzte, in der Szene keine Unbekannten, mußten - die Reagenzglasversuche hatten es wieder einmal glasklar erwiesen - wohl einem kollektiven Irrtum erlegen sein: It is possible that some of the good results attributed to the digestive action of the pankreon were in reality due to the tannin which it contained. This by limiting peristalsis might promote more perfect digestion by giving more time for the natural digestive ferments to act.
Eine sonderbare Vermutung. Bevor die Amerikaner glauben wollten, daß die Enzyme anschlagen, schoben sie die oftmals erprobte Wirkung des Medikaments lieber auf das bißchen Tannin, dessen Anteil an dem Präparat nur etwa bei 10 Prozent lag.
